肝素钠物理化学性质
外观性状 白色或灰棕色无定性粉末，无臭，无味，有吸湿性
比旋光度[α]25D+47°(1.5%，水)
溶解性 易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有机溶剂。 LD50(大鼠，静脉)354mg/kg。
抗凝血药
肝素钠为抗凝血药，是一种黏多糖类物质，系由猪、牛、羊的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，在人体内系由肥大细胞分泌而自然存在于血液中。肝素钠具有防止血小板集聚和破坏，抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白单体，抑制凝血活素的形成和对抗已形成的凝血活素，阻止凝血酶原转变成凝血酶和对抗凝血酶等作用。
肝素钠在体内体外均能延缓或阻止血液凝固。其作用机理极为复杂，对凝血过程中许多环节均有影响。其作用为：①抑制凝血致活酶的形成及作用，从而防碍凝血酶原变为凝血酶; ②在较高浓度时尚有抑制凝血酶及其他凝血因子的作用，阻碍纤维蛋白原变成纤维蛋白; ③能阻止血小板的凝集和破坏等。另外，肝素钠的抗凝血作用尚与其分子中具有负电荷的硫酸根有关，具有正电荷的碱性物质如鱼精蛋白或甲苯胺蓝都能中和其负电荷，故能抑制其抗凝作用。由于肝素在体内能活化和释放脂蛋白酯酶，使乳糜微粒的甘油三酯和低密度脂蛋白水解，所以还有降血脂作用。
肝素钠可用于治疗急性血栓栓塞性疾病，弥散性血管内凝血(DIC)。近年发现肝素有清除血脂作用。静脉注射或深部肌内注射(或皮下注射)，每次5000～10000单位。肝素钠的毒性较低，自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险。口服无效，须注射给药。肌内注射或皮下注射刺激性较大，偶可发生过敏反应，逾量甚至可使心脏停搏;偶见一过性脱发和腹泻。此外，尚可引起自发性骨折。长期使用有时反可形成血栓，可能是抗凝酶-Ⅲ耗竭的后果。有出血倾向、严重肝、肾功能不全、严重高血压、血友病、颅内出血、消化性溃疡、孕妇及产后、内脏肿瘤、外伤及手术后均禁用肝素钠。
低分子肝素钠
低分子肝素钠为低分子量的硫酸氨基葡聚糖，是一种新型抗凝药，为各种解聚分组制成的短链肝素制剂。具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗肿瘤和抑制肾小球系膜细胞及基质增生等作用，目前市场上使用的主要是达肝素钠、依诺肝素钠、那曲肝素钙，为抗凝血、抗血栓形成药，呈无色或淡黄色的澄明液体。
低分子肝素钠一般指肝素中分子量小于10000的部分。与标准肝素比较，低分子肝素有很强的抗凝血Ⅹa因子的作用;而抗凝Ⅱa因子和抑制凝血酶的作用很弱。故而本品抗血栓作用强而出血并发症少。另外低分子肝素钠还有促纤溶活性，能溶解已形成的新鲜血栓。此类药物对血小板聚集的抑制较轻。对人体有抗血栓形成的作用。在常用剂量下，不引起总的凝血指标明显变化，不延长出血时间，血小板减少的可能性也很小，纤维蛋白原结合亦无变化。与标准肝素比较，低分子肝素制剂生物利用度增高，半衰期延长，皮下注射吸收迅速。
低分子肝素钠具有明显而持久的抗血栓作用，其抗血栓形成活性强于抗凝血活性。因而在出现抗栓作用的同时出血的危险性较小。临床用于：
① 预防深部静脉血栓形成和肺栓塞。
② 治疗已形成的急性深部静脉血栓。
③ 在血液透析或血液滤过时，防止体外循环系统中发生血栓或血液凝固。
④ 低分子肝素钠适用于预防和治疗外科手术后的血栓形成。
肝素钠产品用途
用途一 生化研究，用于防止凝血酶原转变成凝血酶，有抗血栓塞作用。
用途二 用于延缓和阻止血液凝固用于延缓
肝素钠药物功能
1.治疗各种疾病并发的播散性血管内凝血早期。
2.预防动、静脉血栓和肺栓塞。
3.治疗动、静脉血栓和肺栓塞，缺血性脑卒中，不稳定型心绞痛（减轻症状、预防心肌梗塞），急性心肌梗塞（防止早期再梗塞和梗塞区延展，降低病死率）。
4.人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物。
5.作为溶血栓疗法的维持治疗。
6.用于输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝剂。
注意事项
1，使用肝素钠过量可致自发性出血，表现为黏膜出血(血尿、消化道出血)、关节积血和伤口出血等，故用药期间应测定凝血时间或部分凝血活素时间(PTT)，凝血时间>30分钟或PTT>100秒均表明用药过量。发现自发性出血应立即停药。严重出血可静注硫酸鱼精蛋白注射液中和肝素钠，注射速度以每分钟不超过20mg或在10分钟内注射50mg为宜。通常1mg鱼精蛋白在体内能中和100单位肝素钠。
2，肌注或皮下注射刺激性较大，应选用细针头做深部肌肉或皮下脂肪组织内注射，肌内注射可致局部血肿，应酌量加2%盐酸普鲁卡因溶液。
3，禁用于出血性素质和伴有血液凝固延缓的各种疾病，慎用于肾功能不全动物，孕畜、产后、流产、外伤及手术后动物。
4，含肝素钠的血液不能用作同类凝集、补体和红细胞脆性试验。
5，与碳酸氢钠、乳酸钠并用，可促进肝素钠抗凝血作用。
肝素钠鉴别检查
(1) 取本品与肝素标准品，分别加水制成每1ml 中含2.5mg 的溶液，照电泳法（附录Ⅴ F第三法）试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比应为0.9 ～1.1 。
(2) 本品的水溶液显钠盐的鉴别反应（附录Ⅲ）。
酸碱度 取本品0.10g ，加水10ml溶解后，依法测定（附录Ⅵ H），pH 值应为5.0 ～7.5 。溶液的澄清度与颜色 取本品0.50g ，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，照分光光度法（附录Ⅳ A），在640nm 的波长处测定，吸收度不得大于 0.018；如显色，与黄色1 号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。吸收度 取本品，加水制成每1ml 中含4mg 的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在260nm 的波长处，其吸收度不得大于0.20；在280nm 的波长处，其吸收度不得大于0.15。
黏度 精密称取本品（按实际测得的单位计算相当于40万单位），加水适量研细，移入干燥并称定重量的10ml量瓶中，研钵用水冲洗并移入量瓶中，将量瓶置25℃水浴内，俟温度平衡后，加25℃水至刻度，摇匀，称定重量，计算供试品溶液的密度。取溶液，必要时用0.45μm 的滤膜过滤，照黏度测定法（附录Ⅵ G第一法），用内径约为 1mm的毛细管，在25℃±0.1 ℃测定其动力黏度，不得大于0.030Pa.s 。
总氮量 取本品，照氮测定法（附录Ⅶ D第二法）测定，按干燥品计算，含总氮量应为1.3% ～2.5 %。
硫 取本品约25mg，精密称定，照氧瓶燃烧法（附录Ⅶ C）进行有机破坏，选用1000ml燃烧瓶，以浓过氧化氢溶液0.1ml 与水10ml为吸收液，俟生成的烟雾完全吸收后，置冰浴中15分钟后，加热缓缓煮沸2 分钟，冷却，加乙醇－醋酸铵缓冲液 (pH3.7)50 ml，乙醇30ml，0.1 %茜素红溶液0.3ml 为指示液，用高氯酸钡滴定液(0.05mol/L) 滴定至淡橙红色。每1ml高氯酸钡滴定液(0.05mol/L) 相当于1.603mg 的S，按干燥品计算，含硫量不得少于10.0%。干燥失重 取本品，置五氧化二磷干燥器内，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（附录Ⅷ L）。
炽灼残渣 取本品0.50g ，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣应为28.0%～41.0%。钾盐 取本品0.10g ，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（B）；另量取标准氯化钾溶液（精密称取在150℃干燥1 小时的分析纯氯化钾191mg ，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀） 5.0ml，置50ml量瓶中，加（B）溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（A）。照原子吸收分光光度法（附录Ⅳ D杂质检查法）在766.5nm 的波长处分别测定，应符合规定。重金属 取本品0.50g ，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之三十。
热原 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml 中含1000单位的溶液，依法检查（附录Ⅺ D），剂量按家兔体重每1kg 注射2ml ，应符合规定。
肝素钠提取技术
一、原料处理：将新鲜的猪肠（或冷冻猪肠自然解冻之后）用清水仔细清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合后，再加入少许溶度为0.1%的防腐剂混合均匀。
二、酶解提取：先将上述原料在充分搅拌下，用少量稀碱液精细地调节至PH值为8-9（可用相应的精密PH试纸进行测定，下同）再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂（所加入的猪胰浆按照原料液实际重量的1%-1.5%为宜），搅匀后，缓慢升温至40度左右，继续搅拌，并保持料液PH=7.5-8，保持液温于37-40度下，酶解3-4小时，然后升温至47-50度，维持PH值=8.0-8.5，再酌情补加少许猪胰浆后，继续酶解4-5小时，在上述酶解过程中，如果酶解料液的PH纸复查有所下降之际，就应该及时用少许稀碱液（5%-8%NaOH溶液）仔细调整。
盐酸调整其PH=5.5-6，然后升温至80度。在充分搅拌下，加入料液总重量5%左右的精盐（含NaCL≥95%，钙镁钙盐<0.5%），使之混溶均匀后，再升温90度，保温30分钟，停止搅拌，趁热过滤除去杂质，待滤液冷却至37度时，用稀碱液调整其PH=10.5，精细过滤，滤液回调其PH=9.0-9.5范围内进行离子交换吸附处理。
三、离子交换吸附；先将上述酶解提取液冷却至室温，仔细捞除浮于液面的油脂薄片层，控制升温至45度，停止加热，在搅拌下加入事先预处理好的D-254型树脂已有效的吸附料液中的肝素钠成分，新树脂的用量一般为料液的2.55-3%，用过后的再生树脂应酌情加大其用量，搅拌、吸附处理3个小时后静置过滤，滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。
将上述已经吸附有肝素成分的D-254树脂先用清水充分漂洗，干净后，再用大约一倍的1.2mol/L氯化钠溶液对洗涤好的D-254树脂进行肝素钠操作：第一次洗脱液为树脂体积的1.5倍左右，大约洗脱4小时，第二次洗脱为树脂体积的0.5倍左右 ，洗脱时间为1小时。滤干树脂，将洗脱液予以合并。 将上述所得的洗脱液调节到PH=10-11，搅拌30分钟后，静置6小时，然后仔细的析出上层清液，下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清液和滤液，精细调节PH=6.0-6.5，加入1.5倍量的95%乙醇沉淀过夜，翌日，仔细地烘吸出上层清液，收集下部沉淀物，抽滤至干（母液可套用于调PH值前的洗脱液中）。经真空烘干，即得肝素钠粗品。
四、精制：将所得肝素钠粗品用2%的氯化钠溶液完全溶解，制成其溶度大约为8%的溶液，在此过程中可适当的升温助溶。 将上述料夜用5mol/L****溶液精细地调节PH=8.0-8.2，升温至78-80度，按照每一亿单位加入0.15-0.2mol/L高锰酸钾溶液至紫红色不再褪色时即为第一次氧化操作的终点；再加入少许饱和的亚硫酸钠溶液以红色刚好褪尽时为宜。
待上述料液适当冷却后，精细过滤一次，当其滤液温度下降至36度时，复滤一次，将滤液用少许饱和的****溶液调节PH=10.5-11.0，在充分搅拌下，缓慢的加入少量的3%-5%过氧化氢溶液，在25-27度下进行第二次氧化，时间为16-24小时，当氧化过程结束后，将料液用“除菌过滤器”过滤，滤液用少许盐酸调节至PH=5.8-6.5，加入0.9倍量的95%乙醇，于5-10度条件下沉淀处理24小时。 收集上述沉淀物，用少量10%氯化钠溶液溶解后，再加上3-4倍的95%乙醇进行沉淀，收集沉淀物（乙醇加以回收、蒸馏、脱水后，可循环套用）。沉淀物经无水乙醇脱水，研细，再经丙酮脱水，研细，再经丙酮脱水，远红外线真空烘干（50-60度），即得肝素钠精品。
肝素钠的分子结构
肝素钠是一种含有硫酸基的酸性粘多糖类天然抗凝血物质。肝素是分子量大小各异的一簇酸性粘多糖混合物的统称，具有由六糖或八糖重复单位构成的线形链状分子，分子量在3000到30000之间，平均分子量15000左右。
肝素钠结构式主要由两个结构单位构成：
结构单位1是： GlcNHR-6-OSO3-GlcA-GlcNSO3-3,6-2-OSO3-IdoA-2-OSO3-GlcNSO3-6-OSO3。
结构单位2是：IdoA-2-OSO3-GlcNSO3-6-OSO3。
肝素钠在组织内和其它粘多糖一起与蛋白质结合成复合物，因此肝素制备过程包括肝素蛋白质复合物的提取，解离和肝素的分离纯化两个步骤。
肝素分子中含有硫酸基与羧基，呈强酸性，为聚阴离子，能与阳离子反应成盐。这些阳离子包括金属阳离子：Ca2+,Na+,K+,有机碱的长链吡啶化合物，如十六烷基氯化吡啶(CPC)、番木鳖碱、碱性染料-天青A，阳离子表面活性剂（长链季铵盐）如十六烷基三甲基溴化铵；阳离子交换剂和带正电的蛋白质如鱼精0蛋白等。肝素结构中的N-硫酸基与抗凝血作用密切相关，如遭到破坏其抗凝血活性则降低。N-硫酸基对酸水解敏感，在碱性条件下相当稳定。肝素分子中游离羟基被酯化，如硫酸化，抗凝活性也下降，乙酰化不影响其抗凝活性。
药物相互作用
肝素钠不宜与双香豆素类、非甾体抗炎药、双嘧达莫、右旋糖酐、皮质激素类、利尿酸、尿激酶等合用，可加重出血;与甲硫咪唑、丙基硫氧嘧啶合用有协同作用;本品与头孢噻啶、头孢噻吩、柔红霉素、阿奇霉素、红霉素、玻璃酸酶、氨基糖甙类抗生素、多黏菌素B、万古霉素、氢化可的松、氯丙嗪、异丙嗪有配伍禁忌。
肝纳素抗凝血药物
心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手。随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境的恶化、生活节奏加快、人口老龄化加剧，致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高，肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。
目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。
近年来国际市场对肝素原料药的需求十分强劲，肝素制剂用量稳中有升，低分子肝素的市场迅速扩容并保持高速增长趋势。预计到2012年，全球肝素类药物市场销售额将达到91.02亿美元，年复合增长率预计为11.03%。
肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。肝素钠原料药是标准肝素制剂的唯一有效成分和低分子肝素原料的生产起点，目前肝素制剂只有按照注射给药方式用于临床，这使得肝素原料药需要有很高的纯度，方可保证制剂的用药安全。
中国生猪屠宰量占全球50%以上，拥有全球最丰富的肝素原料资源，我国是全球肝素粗品和肝素原料药的主要生产国，也是全球最大的肝素原料药出口国，拥有美国FDA认证或欧盟CEP认证标准的肝素原料药已呈现供不应求的局面，成为全球下游生产企业青睐的重要资源。
×
9041-08-1
