苏州大学李杰教授课题组Nat. Commun.：乙酸烯基酯的立体选择性C–O键硅基化和锡基化反应

近年来，过渡金属催化氧基亲电试剂与有机金属试剂的偶联反应已经成为构建C–C键和C–X（X=杂原子）键的有效手段，其中烯基乙酸酯因其非卤素且原子利用率高的优点引起了广泛的关注。这类非活化烯基酯在C–O键活化领域的应用中面临着两大挑战：（1）普适性构建高立体选择性的烯基C–C键；（2）发展构建烯基C–X（X=杂原子）键的合成方法。因此，开发温和的具有良好反应性的金属亲核试剂实现乙酸烯基酯烯基Csp²–O键选择性断裂，高立体选择性构建C–X键是迫切需要解决的课题。近日，苏州大学李杰教授（ 点击查看介绍）团队通过对硅基和锡基有机金属试剂的制备和筛选，实现了钴催化立体选择性C–O键活化硅基化和锡基化反应，为多官能团化取代的有机硅烷和有机锡烷的合成提供了一条有效地合成途径（图1）。相关研究工作发表于Nature Communications 上。

图1. 立体选择性C–O键硅基化和锡基化反应。图片来源：Nat. Commun.

为了探究硅基金属试剂的反应性，作者制备了包括传统卤素配位的硅锌试剂和硅镁试剂在内的五种亲核试剂，分别对其进行钴催化C–O键活化反应的尝试。科研结果表明，特戊酸（OPiv）配位的硅锌试剂在该反应体系中表现出了优异的反应性和选择性，以72%的优异分离收率得到目标产物。同时在探究锡基金属试剂的反应性时发现传统卤素配位的锡锌试剂能以20%的收率得到目标产物，表现出了异于其他锡锌试剂、锡镁试剂、锡铝试剂的反应活性（图2）。

图2. 立体选择性C–O键硅基化和锡基化反应。图片来源：Nat. Commun.

随后，作者对硅基化反应底物的适用范围进行了考察（图3）。实验结果显示，环状及各类全碳四取代乙酸烯基酯，例如三氟甲基、腈、酯、氯、溴、醚、噻吩和氨基甲酸酯等都能被该反应很好地兼容，并且能以中等至优秀的产率、高立体选择性得到多种烯基硅烷产物。值得注意的是，该偶联反应可以顺利放大至克级规模并保持反应效率不变。此外，作者还进行了底物后续的衍生化，通过还原酯基得到醇/二醇类化合物，具有较高的潜在价值。

图3. 钴催化乙酸烯基酯硅基化反应底物拓展。图片来源：Nat. Commun.

基于C–O键硅基化反应显著的立体选择性和高效性，作者紧接着进行了乙酸烯基酯锡基化反应的底物拓展（图4）。实验结果显示，各种环状烯醇酯包括乙酸茚环酯、乙酸环戊烯酯、乙酸环庚烯酯等在反应体系中都能很好的兼容。在该温和的反应条件下，芳基侧具有吸电子或缺电子取代基的各种三取代丙烯酸酯均能以优异的收率和高立体选择性得到目标产物。为了合成更具挑战性的不对称全碳四取代烯基锡烷，作者合成了多种立体构型确定的乙酸烯基酯。值得高兴的是，在该反应体系中各类全碳四取代乙酸烯基酯均能在立体选择性完全控制的情况下，以中等至优异的收率得到目标产物。同时，通过实验发现酰胺或内酯也是有效的螯合基团。与硅基化反应相同，锡基化反应也能通过放大实验以克级规模，反应效率略微降低得到烯基锡烷。

图4. 钴催化乙酸烯基酯锡基化反应底物拓展。图片来源：Nat. Commun.

作者进行了一系列机理探究实验：BHT、自由基钟实验以及1,1-二苯基乙烯捕获自由基实验，结果显示乙酸烯基酯硅基化和锡基化产物分离收率仅略微有所降低（图5a）；Z/E构型乙酸烯基酯的竞争实验结果表明Z构型乙酸烯基酯螯合辅助钴氧化插入是优先进行的（图5c）。叔丁酯和乙酯的实验结果对比显示出位阻效应对该反应体系有较大影响（图5d）。当酰胺或腈替代乙酸烯基酯的酯基时反应被明显的抑制，这表明酯基在该反应体系中可以活化α，β–不饱和乙酸烯基酯，对立体选择性C–O键活化起到至关重要的作用（图5e）。

图5. 反应机理研究。图片来源：Nat. Commun.

基于上述机理探究实验及已有研究，作者推测了一个可能的反应机理。首先，Co（II）预催化剂被[Si/Sn]–ZnX（1a或2a）还原以形成活性LnCo^I物种。乙酸烯基酯3在酯基的螯合协同作用下与原位形成的LnCo^I物种（A）配位。螯合作用可以促进Co^I–Ln氧化加成到C–O键中，从而形成单一的非对映体Co（烯基）（乙酸酯）复合物B。随后与[Si/Sn]–ZnX（1a或2a）配位和转金属化作用生成中间体D。D最终还原消除以立体保持的方式生成烯基硅烷和烯基锡烷，并再生具有催化活性的钴物种A以形成催化循环（图6）。

图6. 催化循环机理的推测。图片来源：Nat. Commun.

为了进一步证明该硅锌试剂和锡锌试剂反应的实用性，作者将该催化体系应用于天然产物以及药物分子的后期结构修饰，顺利实现了胆固醇、石胆酸和香茅醇的硅基化及布洛芬、丙磺舒、塞来昔布和吲哚美辛等分子的锡基化，分别以41–71%的收率得到目标产物（图7）。

图7. 天然产物和药物分子的硅基化/锡基化。图片来源：Nat. Commun.

最后，作者在钯催化的Hiyama和Stille偶联反应中进一步阐述了所得烯基硅烷和烯基锡烷的合成用途。在立体选择性完全控制的情况下，实现烯基硅烷和烯基锡烷芳基化/烯基化反应。此外，烯基硅烷可以通过反应温度的控制实现选择性Si–C亲电断裂转化为相应的硅烷内酯（图8）。

图8. 烯烃硅烷/锡烷的应用研究。图片来源：Nat. Commun.

总结

李杰教授团队证明了Si–Zn和Sn–Zn试剂在温和的反应条件下，通过螯合辅助的C–O键断裂，高效地进行钴催化乙酸烯基酯的交叉偶联，从而为以立体保持的方式制备各种三取代和四取代的烯基硅烷和烯基锡烷提供了一种实用有效的策略。硅基特戊酸锌试剂和锡基氯化锌试剂对不同的乙酸烯基酯表现出优异的反应性和化学选择性，以及广泛的底物范围。最后，通过Hiyama和Stille反应说明了多官能团化烯基硅烷和烯基锡烷的通用性。

相关研究发表在Nature Communications 上，苏州大学硕士研究生胡颖为论文的第一作者，李杰教授为通讯作者，苏州大学为第一通讯单位，该研究得到苏州大学启动经费的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或 点此查看原文）：

Stereoselective C–O silylation and stannylation of alkenyl acetates

Ying Hu, Jiali Peng, Binjing Hu, Jixin Wang, Jing Jing, Jie Lin, Xingchen Liu, Xiaotian Qi & Jie Li

Nat. Commun., 2023, 14, 1454, DOI: 10.1038/s41467-023-37192-7

李杰博士简介

李杰，苏州大学材料与化学化工学部教授。2015年于德国哥廷根大学取得博士学位，2017年至2019年在德国慕尼黑大学化学院从事博士后研究工作，2020年1月起就职于苏州大学。研究领域包括：（1）设计、制备新型金属有机试剂；（2）发展金属有机试剂的新化学转化。

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