作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院

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无论我国的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，2020年亚洲地区以共识和专家意见的方式发布的《对慢性乙型肝炎诊断和启动抗病毒治疗的推荐意见》[1]，还是2021年美国临床胃肠病和肝病学会发布的《美国慢性 乙型肝炎病毒感染管理治疗流程（2021年修订）》[2]都认为对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒治疗可以有效抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）复制，减轻肝脏炎症坏死、有效阻断和逆转肝纤维化甚至早期肝硬化，从而减少肝硬化相关并发症、降低 肝细胞癌（hepatocellulsr carcinoma，HCC）和肝病相关病死率。目前各个指南均推荐强效低耐药的核苷（酸）类似物（nucleo(s)tide analogue，NUC）[包括 恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和富马酸 丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）]作为一线抗病毒治疗药物，以此减少耐药的发生。近两年来由于这些药物的价格不再成为负担，总体药物安全性较好，即便各大指南也确定了停药标准（表1），但临床医生和患者一般不敢轻易停药，坚持长期治疗，然而，长期治疗一定对患者帮助更大吗？

表1  三大指南对于CHB患者接受NUC治疗的停药标准

注：HBeAg，hepatitis B e antigen，乙肝病毒e抗原；HBsAg，hepatitis B surface antigen，乙肝表面抗原

案例呈现

男性，48岁，20年前知晓自己是慢性乙肝感染者，有乙肝家族史，母亲为乙肝肝硬化，当时因为乙肝活动在我院启动 拉米夫定抗病毒治疗，一年后获得病毒学完全应答（HBV DNA＜500拷贝/ml）和生化学应答，肝功能正常，坚持治疗3年后，出现病毒学反跳，HBV DNA 3.65 x 105拷贝/ml。肝功能：总胆红素 123.3μmol/L、直接胆红素 64.4μmol/L、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）524 U/L， 丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）921 U/L、碱性磷酸酶 153 U/L、 谷氨酰胺转肽酶 168 U/L。检测耐药基因位点为rtM204I/sW196。

后加用 阿德福韦酯继续抗病毒治疗，一月后肝功能逐渐恢复正常，一年后两药联用致病毒学指标转阴。2年后再次出现HBV DNA低病毒复制，肝功能ALT出现升高，波动在2-5正常值上限（upper limit of nommal，ULN）之间，因替诺福韦仍未可见，继续拉米夫定+阿德福韦酯治疗。5年前换用替诺福韦，一年后获得病毒学和肝功能正常，当时HBsAg为225ng/ml。继续坚持治疗3年，于去年停药。每3月检测肝功能，HBV DNA（＜10IU/L）和HBsAg，今年出现了HBsAg消失。

长期NUC治疗可通过持续抑制HBV DNA恢复HBV特异性T淋巴细胞功能，使得cccDNA以及HBsAg显著下降。但患者是在停用NUC后出现的HBsAg消失，那么是NUC的作用还是自身免疫力的自发HBsAg清除？

NUC停药后的持久性与安全

依据APASL指南，病毒学复发定义为HBV DNA从低于检测下限到＞2000 IU/mL；而临床复发定义为伴随着病毒学复发的出现，ALT高于2ULN。在此基础上，一项最新的系统回顾纳入25项研究，总计1716例患者停止NUC治疗后随访1年，结果显示病毒学应答率仅为51.4%，而持久的生化学累积应答率仅为65.4%[3]。值得注意的是，从安全性角度而言，停止NUC的主要问题是HCC或肝功能失代偿的风险。我国台湾的独立队列研究显示，NUC停药组和长期治疗组的肝硬化患者HCC累积发生率相当，即使根据治疗前特征进行倾向性评分匹配后亦是如此。 

停止NUC治疗的风险

许多研究试图探索HBeAg阳性/阴性CHB患者停止NUC治疗的最佳时机及安全性。

• 一项单中心队列研究纳入132例接受NUC治疗的HBeAg阳性CHB患者，42例受试者中，有9例（21%）在HBeAg血清转换后至少6个月的巩固治疗后停止了NUC治疗，只有2例患者在停药后有持久的病毒学及血清学应答[4]，这表明在大多数CHB患者中，NUC诱导HBeAg血清学转化是暂时的，无论是否发生HBeAg血清学转化，长期NUC巩固治疗似乎是必要的[5]。

• 比利时的一项队列研究显示，62例HBeAg阳性CHB患者在NUC治疗获得HBeAg血清学转化后，巩固6个月以上停止NUC治疗，其中有30例出现复发[3]，停止NUC治疗导致2例患者因肝脏相关疾病。

NUC获得功能性治愈的目标仍然是困难的

由于良好的安全性和有效性以及方便的口服给药，在过去的十年中，CHB患者主要使用具有最小耐药风险的高效NUC，即ETV和TDF。NUC可以有效抑制病毒复制，但不能消除HBV cccDNA。NUC治疗期间很少发生HBsAg丢失。因此，通常建议对任何NUC治疗进行长期的，也许是不确定的疗程，特别是对于那些没有维持治疗外病毒学抑制的患者和晚期肝病患者。NUC作用于逆转录酶的抑制，而不是肝内cccDNA的清除。NUC治疗期间HBsAg水平的最小下降（每年0.05至0.11 log10IU/mL）导致估计治疗持续时间为36.4–52.2年，以达到HBsAg丢失，即“功能性治愈”的定义。NUC治疗期间HBsAg丢失的年发生率仅为0.15–0.33%。即使治疗前HBeAg阳性患者的累计HBsAg丢失率高于7年TDF治疗后HBeAg阴性患者的累积HBsAg损失率（11.8%对0.3%），但实现功能性治愈的目标仍然是困难和不现实的。

停用NUC后增加HBsAg转阴率

越来越多的证据表明，停止NUC治疗的患者HBsAg血清清除率更高。

• 香港一项针对53名患者的研究发现，在停止38个月的拉米夫定治疗后，5年随访的HBsAg血清清除率高达23%[6]。

• 一项针对33名希腊患者的关键随机对照试验显示，在停止4–5年阿德福韦酯抗病毒治疗后，5年随访时HBsAg丢失率可能高达39%[7]。

• 另一项随机对照试验，每组21名患者，提供了强有力的证据，表明与继续治疗的患者相比，停止4年TDF治疗的患者HBsAg丢失率更高（19%对0%，随访3年）[8]。

• 一项来自台湾的691名HBeAg阴性患者（45%肝硬化）的大队列显示，在停止ETV或TDF后的6年随访中，非肝硬化患者和肝硬化患者的HBsAg丢失率分别高达16%和9%。

• 最近一项针对79名HBeAg阴性患者的最大随机对照试验（STOP Nuc试验）显示，2年随访后HBsAg丢失率为10.3%。

• 最大的全球队列研究（RETRACT-B研究），共有1541名混合型糖尿病患者治疗前HBeAg阳性和阴性状态显示，在4年随访中，HBsAg丢失率为14%，高加索患者HBsAg丢失率高于亚洲人群（41%对11%）。

• 最近一项对250例HBeAg阴性的非肝硬化CHB患者的研究显示，与231名持续治疗4年以上的患者相比（每年HBsAg水平降低0.08 log10 IU/mL），停用ETV的患者每年的HBsAg水平降低0.16 log10IU/mL。

非NUC持续应答者的HBsAg减少/丢失最大，随后是无复治的复发者，而复治者的HBeAg减少/损失最低。这种现象可能是由于抗病毒治疗长期抑制病毒使T淋巴细胞功能恢复，可能导致有效的HBV特异性T淋巴细胞和自然杀伤细胞应答，以应对病毒抗原血症再发。因此，研究对复发患者再治疗的最佳时机/策略非常重要，这样才能既不影响病毒的免疫清除，又能确保患者的安全性。

停用NUC的最佳生物标志物

识别生物标志物以找到能够停止NUC治疗而不复发肝炎的最佳候选者，并能够实现持续的病毒学控制，甚至达到HBsAg血清清除率，这是一个未满足的临床需求。治疗前的病毒因素（包括HBV DNA和HBV基因型）以及治疗结束时的病毒标志物[包括定量HBsAg、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）水平、抗-HBc和HBV RNA水平]已被广泛探索作为预测因素，其中大多数可通过商业试验确定。其他预测因素包括治疗相关因素（包括治疗持续时间、巩固期和NUC方案）以及宿主因素（包括年龄、种族、遗传多态性或免疫标记）。然而，长期预后（如失代偿、肝硬化、HCC或死亡）的预测因子缺乏。

参考文献：

1. Gane, E.J, et al. Asian consensus recommendations on optimizing the diagnosis and initiation of treatment of hepatitis B virus infection in resource-limited settings. J Viral Hepat, 2020. 27(5): p. 466-475.

2. Martin, P, et al. Treatment Algorithm for Managing Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2021 Update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022. 20(8): p. 1766-1775.

3. Liem, K.S, et al. Limited sustained response after stopping nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B: results from a randomised controlled trial (Toronto STOP study). Gut, 2019. 68(12): p. 2206-2213.

4. Reijnders, J.G, et al. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2010. 139(2): p. 491-8.

5. Seto, W.K, et al. Treatment cessation of entecavir in Asian patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: a multicentre prospective study. Gut, 2015. 64(4): p. 667-72.

6. Chan, H.L, et al. Prediction of off-treatment response to lamivudine by serum hepatitis B surface antigen quantification in hepatitis B e antigen-negative patients. Antivir Ther, 2011. 16(8): p. 1249-57.

7. Hadziyannis, S.J, et al. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir. Gastroenterology, 2012. 143(3): p. 629-636 e1.

8. Berg, T, et al. Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study. J Hepatol, 2017. 67(5): p. 918-924.

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