乙肝病毒（HBV）也是一种比较古老的病毒，自1960年才被科学家真正发现。慢性HBV（CHB）感染已经成为全球主要健康负担。自上世纪80年代和90年代随着大规律普及乙肝疫苗接种后，尤其是我国，在控制HBV感染方向已经取得了显著进步。

　　乙肝1960年被发现，科学界关注两个方向，cccDNA持续及RT抗性突变

　　当前，控制乙肝病毒感染仍然面临着许多挑战，主要包括流动人口患病率较高、抗病毒药物使用依从性差、经济负担高和用药不规范等。深入研究乙肝病毒复制模板cccDNA也是科学界关注的焦点。作为HBV慢性感染期间持续产生的HBV来源，cccDNA是乙肝药物开发和调节治疗的关键目标之一。

　　科学界认为当前可能达到的目标是功能性治愈，即试图在大多数成年后感染但随后解决活动性感染人群中重现HBV命运，简单来讲，诱导功能性治愈后cccDNA可能仍然会在肝脏中持续存在，但cccDNA会被沉默，并且血清乙肝病毒载量（HBVDNA）和乙肝表面抗原（HBsAg）出现血清清除。

　　因为现在已经研发问世药物很少能够影响cccDNA，所以，实现功能性治愈目标可能还需要单独或与当前抗病毒药物联合使用的新的免疫调节方法。科学界对HBV是如何在受到感染的肝细胞内持续存在的，有2个探索方向，一是诱导抗病毒反应，但随后被抑制；二是HBV是一种隐形病毒，它不会诱导干扰素（IFN）反应。病毒感染通常是由病原体识别受体（PRR）感知的，随后诱导免疫激活。

　　目前为止，全球已经鉴定出了10种乙肝病毒基因组（A至J），这些基因型都有不同的地理分布。比如，乙肝病毒基因型在我国主要是B型和C型，分布主要是在华南与华北。为了强效抑制乙肝病毒复制和防止这种疾病继续进展，我国已经有了多种核苷（酸）类似物（NAs），包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。

　　因为乙肝病毒基因组以稳定的共价闭合环状DNA（cccDNA）形式长期存在于细胞中，因此这些已有抗病毒药物在不消除乙肝病毒的情况下，强效抑制乙肝病毒复制。所以，这些NAs需要长期且通常是终身治疗来控制乙肝病毒复制，并降低晚期肝病（如HCC）发生风险。最早进入我国的是LAM，随后是替比夫定（LDT），科学界在随后回顾研究中发现，LAM和LDT在HBV逆转录酶（RT）区域内开发抗性突变体的遗传屏障较低。

　　小番健康结语：简单来讲，这些早期被科学界开发的NAs出现病毒抗性突变体的可能性较高。对NA的RT抗性突变通常分为4类，包含42个潜在的NA抗性突变位点。第一类负责降低对抗病毒药物的敏感性。第二类可以恢复由原发性耐药引起的HBV RT活性的功能缺陷。这两类也被称为经典突变。

　　第三类被定义为推定抗病毒耐药突变可能与长期NA使用或复制补偿有关。第四类可以在NA使用之前找到。后面这两类被称为非经典突变，而第三类和第四类突变大多缺乏表型耐药数据。