肠道内宿主细胞与细菌的相互作用在一定程度上决定宿主的健康状况。抗生素存在的一个副作用，其可以增加肠道内病原菌的感染。近日，Nature刊载了一篇加州大学戴维斯分校医学院Faber及其同事的研究文章，发现链霉素处理后，小鼠肠道内鼠伤寒沙门氏菌增多，这一现象是宿主代谢产生的糖氧化物所导致的。

哺乳动物肠道内存在大量微生物，常被称作肠道菌群，肠道菌群不仅可以促进我们对食物的消化，也可以提高我们抵抗感染的能力（定植抗力）。破坏肠道菌群，比如口服抗生素，会增加肠道内像鼠伤寒沙门菌、艰难梭菌等各种病原菌的感染。广谱抗生素无选择性地清除共生菌，使病原菌过度增长，反过来导致宿主患上肠炎。5-25%的人在使用抗生素后会出现腹泻及炎症，这是一个需要正视的健康问题。营养物质是决定细菌生长的关键因素，十年前人们就已经明确，链霉素会增加老鼠由鼠伤寒沙门菌诱导产生的结肠炎的严重性，而且发炎的肠道内存在多种促进鼠伤寒沙门生长的营养物质，例如，鼠伤寒沙门菌以及其他肠杆菌科细菌可以利用降解宿主细胞膜产生的乙醇胺当作营养物质。此外，抗生素亦会破坏微生物代谢网，导致微生物产生的糖化物增加，而糖化物会促进鼠伤寒沙门菌、艰难梭菌的增长。而且，抗生素也会使宿主产生更多的诱导性一氧化氮合酶（iNOS），但是肠道内iNOS的增多与鼠伤寒沙门菌的增多之间的具体联系人们并不清楚。Faber及其同事在期刊Nature发表的文章从机制层面阐述了抗生素处理与鼠伤寒沙门菌增多的具体联系：抗生素导致iNOS表达的增多从而促进糖氧化物的产生，而鼠伤寒沙门菌正好利用这些糖氧化物在肠道内快速增长。

他们记录了抗生素处理后小鼠出现的变化，除了iNOS过度表达（机制未明确），作者还发现宿主iNOS促进产生了更多的糖氧化物，包括葡萄糖二磷酸及粘酸，这些都是鼠伤寒沙门菌可代谢利用的。作者然后又研究了鼠伤寒沙门菌代谢葡萄糖和半乳糖氧化产物的相关基因（gudT ygcY gudD STM2959 操纵子），这些基因可被肠道菌群发酵产物H⁺诱导表达，表明沙门菌产生这些酶是被调控的，这种调控可能只在肠道类似环境中发生。有趣的是，这些相关基因也在肠道菌群中的其他肠杆菌科细菌中存在，如大肠杆菌、奥克西托克雷伯杆菌（Klebsiella oxytoca），文章称这些基因对于大肠杆菌在使用抗生素后增殖也至关重要。

图1 抗生素处理后肠道内发生的变化（Nature, 2016. 534(7609): 624-625）

鼠伤寒沙门氏菌与其他肠道共生菌竞争糖的氧化物这一资源中能够胜出，或许是因其进化出具有优势的特定代谢机制。阐明这种代谢优势非常复杂，需要进一步的研究。本研究中发现，肠道中鼠伤寒沙门氏菌在抗生素处理后增多可归因于：抗生素改变肠道菌群，使改变的菌群产生唾液酸和岩藻糖；抗生素改变宿主代谢使其产生更多与糖氧化有关的诱导型一氧化氮合酶。两种因素最终为病原菌提供丰富的营养资源。（图1）

评语

抗生素对于细菌感染仍然是廉价高效的治疗手段，对保障人类健康不可或缺。但是，抗生素的过度使用使抗生素耐药性快速产生、耐药菌及耐药基因在环境中的传播，耐药性问题已经成为全球公共卫生难题，抗生素的弊端显露无遗。Faber和同事的这一发现，让人们看到了抗生素破坏肠道微生态的另一弊端，但是也让人们看到了一种利用微生态理念进行非药物治疗的新手段，值得深入研究与系统开发应用。

参考文献

1.Faber F, Tran L, Byndloss M X, et al. Host-mediated sugar oxidation promotes post-antibiotic pathogen expansion[J]. Nature, 2016, 534(7609):697.

2.Sana T G, Monack D M. Microbiology: The dark side of antibiotics[J]. Nature, 2016, 534(7609): 624-625.

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